Летрозол таб 2,5мг N30 (Р-Фарм)

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Летрозол 2,5 мг

Вспомогательные вещества:

Карбоксиметилкрахмал натрия 3,0 мг

Крахмал прежелатинизированный 5,0 мг

Кремния диоксид коллоидный 2,0 мг

Лактозы моногидрат 54,5 мг

Магния стеарат 1,0 мг

Целлюлоза микрокристаллическая 32,0 мг

Состав пленочной оболочки:

Аквариус Прайм ВАР214000 желтый 3,0 мг [гипромеллоза - 69 %, титана диоксид - 20%, макрогол -10%, краситель железа оксид желтый - 1 %].

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу, фермент синтеза эстрогенов, за счет высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов, как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках гормоны (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5,0 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в дозах от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется. Блокирование синтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфаркта миокарда и инсульта не отмечалось.

• Распространенный гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы (клетки которого имеют рецепторы к гормонам) у женщин в постменопаузе (в качестве адъювантной терапии).
• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет (в качестве продленной адъювантной терапии).
• Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
• Гормонозависимый HER-2-негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

• Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компонента препарата.
• Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
• Беременность, период кормления грудью.
• Детский возраст до 18 лет.

Противопоказано, поскольку для данной категории пациенток отсутствуют данные клинических исследований. По результатам доклинических исследований, летрозол обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим действием, поэтому в случае наступления беременности во время терапии препаратом пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода при продолжении лечения летрозолом.

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со сле­дующей градацией очень часто (≥10%); часто (≥1% но <10%); нечасто (≥0,1% но <1%); редко (≥0,01% но <0,1%); очень редко (<0,01%), включая отдельные сообщения

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, анорексия, нечасто - боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности “печеночных” ферментов; очень редко - гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, депрессия, чувство хронической усталости (астения); нечасто - чувство тревоги, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Со стороны органов кроветворения: нечасто - лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приступообразные ощущения жара («приливы»); часто - повышение артериального давления (АД); нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - тромбоэмболия, эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную и псориазоподобную); нечасто - зуд кожи, сухость кожи, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - артралгия; часто - миалгия, оссалгия, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; очень редко - синдром щелкающего пальца.

Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, нарушение зрения.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочной железе.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - боли в опухолевых очагах.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара («приливы»); часто - повышенная утомляемость, недомогание, периферические отеки, повышение массы тела, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; нечасто - снижение массы тела, жажда, гипертермия, сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, лихорадка.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение всего периода прогрессирования заболевания. В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (но не более 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Коррекции дозы у пациенток пожилого возраста не требуется.

При нарушениях функции печени или почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется, тем не менее пациентки с тяжелой печеночной (класс С по шкале Чайлд-Пью) и почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови.

Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38 %. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

Лекарственные препараты, концентрация которых в сыворотке крови зависит от применения летрозола

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно - изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.

При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Специфические симптомы передозировки при этом отсутствовали. Специфические методы лечения передозировки неизвестны вследствие ограниченности данных. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Пациентки с тяжелой печеночной недостаточностью во время лечения препаратом должны находиться под постоянным наблюдением.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Во время терапии летрозолом, учитывая возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса. Поскольку препарат применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции функции репродуктивной системы рекомендуется до начала лечения провести исследование на определение концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола. Повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона в плазме крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.

Рекомендуется избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола. Механизм данного взаимодействия не изучен.