Метотрексат р-р д/ин 10мг/мл фл 0,75мл N1 (Келун)

Действующее вещество: метотрексат 10,000 мг; Вспомогательные вещества: натрия хлорид 5,400 мг, натрия гидроксид 3,488 мг, вода для инъекций 983,112 мг.

Антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический препарат-антиметаболит. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных), и таким образом ингибирует синтез ДНК. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием. Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в том числе ювенильного хронического артрита): его противовоспалитель--ным или иммуносупрессивным действием.Также не установлено в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов; полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, не дающих адекватного ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП); тяжелые упорные инвалидизирующие формы псориаза у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию, включая фототерапию, PUVA-терапию, терапию ретиноидами, тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата; выраженная печеночная недостаточность; алкоголизм; выраженная почечная недостаточность (клиренс менее 30 мл/мин); нарушения со стороны кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения. выраженная анемия; иммунодефицит; тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекции; стоматит, язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе; одновременное применение метотрексата в дозе >15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой; беременность и период грудного вскармливания; одновременная вакцинация живыми вакцинами; детский возраст до 3-х лет.

Метотрексат противопоказан во время беременности и в период кормления грудью. При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода, врожденных уродствах. Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности. Женщинам во время лечения метотрексатом необходимо воздерживаться от беременности. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, должна быть проведена оценка риска побочного воздействия лечения на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому следует прекратить грудное вскармливание перед началом лечения метотрексатом и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.

Наиболее частыми побочными эффектами при применении метотрексата являются подавление системы кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе. Часто: язвы в полости рта, диарея. Нечасто: фарингит, энтерит, рвота, панкреатит. Редко: гингивит, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта. Очень редко: гематемезис, кровотечение желудочно-ишечного тракта, токсический мегаколон. Со стороны кожных покровов и придатков кожи Часто: экзантема, эритема, кожный зуд. Нечасто: фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, Herpes zoster, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница. Редко: повышенная пигментация, акне, экхимоз, аллергический васкулит. Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиэктазия. Общие реакции и реакции в месте введения
Редко: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока; лихорадка, развитие инфекций, сепсис, ухудшение заживления ран, гипогаммаглобулинемия. Очень редко: локальные реакции в месте введения: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс, липодистрофия). Нарушения метаболизма Нечасто: прогрессирование сахарного диабета. Со стороны нервной системы Часто: головная боль, чувство усталости, сонливость. Нечасто: головокружение, изменение настроения, депрессия. Очень редко: боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металличес-кий привкус), ухудшение зрения, судороги, менингизм. паралич. Частота неизвестна: энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения Редко: конъюнктивит, нарушения зрения. Очень редко: ретинопатия. Со стороны гепатобилиарной системы
Очень часто: повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, билирубина). Нечасто: цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточного альбумина.
Редко: острый гепатит. Очень редко: печеночная недостаточность. Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко: перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения. Со стороны органов дыхания Часто: пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто сопровождаемые эозинофилией. Симптомы потенциально серьезного интерстициального пневмонита: сухой непродуктивный кашель, одышка, лихорадка. Редко: легочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, дыхательная недостаточность и бронхиальная астма, плевральный выпот. Частота неизвестна: носовое кровотечение. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: Часто: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Нечасто: панцитопения. Очень редко: агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга. Частота неизвестна: эозинофилия. Со стороны мочевыделительной и репродуктивной систем Нечасто: воспаление и изъязвление мочевого пузыря и/или влагалища, нарушение почечной функции, нарушение мочеиспускания. Редко: почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса. Очень редко: вагинальные выделения, утрата полового влечения, гинекомастия, импотенция, олигоспермия. нарушения менструального цикла.
Частота неизвестна: протеинурия. Со стороны костно-мышечной системы Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз. Частота неизвестна: «стрессовый» перелом. Новообразования
Очень редко: сообщалось об отдельных случаях развития лимфом, некоторые из которых регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает риск лимфом. Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения препарата. Однако, тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, применяющие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили врачебное обследование.При примененииподкожно метотрексат пока-зывает хорошую локальную переносимость: при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции, выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Препарат назначают подкожно, внутримышечно или внутривенно. Препарат следует использовать сразу после вскрытия. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата. Метотрексат вводится один раз в неделю. Пациент обязательно должен быть информирован о том, что данный препарат вводится один раз в неделю. Рекомендуется назначить определенный день недели для инъекции. Элиминация метотрексата снижается при наличии процессов накопления жидкости в полостях (асцит, плевральный выпот). В таких случаях требуется более тщательный контроль нежелательных явлении и снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение приема метотрексата. Взрослые пациенты с ревматоидным артритом: Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно.В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг в неделю). Максимальная доза не должна превышать 25 мг в неделю. Дозы, превышающие 20 мг, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических эффектов, особенно, угнетением функции кроветворения.Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.  Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита: Рекомендуемая доза метотрексата составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. При недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. Увеличение дозы лекарственного средства требует увеличения частоты врачебных осмотров. Из-за ограниченности данных о внутривенном применении у детей препарат при ювенильном артрите следует применять внутримышечно. Пациенты с ювенильным хроническим артритом должны наблюдаться у ревматолога, специализирующегося в терапии детей и подростков. Использование препарата у детей младше 3-х лет не рекомендуется из-за ограниченности данных о безопасности и эффективности препарата в данной возрастной группе. Пациенты с псориазом и псориатическим артритом: За неделю до начала лечения рекомендуется ввести подкожно тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза в большинстве случаев не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю. В целом, дозы, превышающие 20 мг, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических эффектов, особенно, угнетением функции кроветворения. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.Пациенты с почечной недостаточностью:Метотрексат должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. В зависимости от значения клиренса креатинина дозу Метотрексата следует корректировать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты Регулярное употреб-ление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения препаратов, угнетающих кроветворение (лефлунамид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), что повы-шает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлу-номида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности. Комбинированная терапия метотрексатом и ретиноидами (например, ацитретин, этретинат) увеличивает риск гепатотоксичности. Антибиотики для приема внутрь Антибиотики, принимаемые внутрь (тетрациклины, хлорамфеникол и плохо всасывающиеся в ЖКТ антибиотики широкого спектра действия), могут снижать абсорбцию метотрексата и нарушать его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника или бактериального метаболизма. Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин, цефалотин в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Лекарственные препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими препаратами, связывающимися с белками, например, салицилатами, гипогликемическими средствами, диуретиками, сульфаниламидами, дифенилгидантоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, парааминобензоевой кислотой, снижающими кислотность желудка и препаратами из группы противовоспалительных препаратов, которые могут привести к нарастанию токсичности метотрексата при одновременном применении. Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолового ряда и нестероидные противовоспалительные препараты
Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолового ряда (фенилбутазон) снижают выведение метотрексата и могут приводить к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации метотрексата с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами. Лекарственные средства, воздействующие на костный мозг В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) необходимо учитывать возможность угнетения кроветворения. Препараты, способные вызывать дефицит фолатов
Одновременное назначение таких препаратов (например, сульфаниламидов, триметоприма и сульфаметоксазола) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность в назначении таких препаратов во избежание развития дефицита фолиевой кислоты. Другие противоревматические лекарственные средства
Совместное назначение с другими противоревматическими лекарственными средствами (препаратызолота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) обычно не приводит к увеличению токсических эффектов метотрексата. Сульфасалазин
Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные ингибированием синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином. Однако такие побочные эффекты в ходе ряда исследовании наблюдались лишь в отдельных редких случаях. Меркаптопурин Метотрексат увеличивает концентрацию меркаптопурина в плазме, ввиду чего при комбинированной терапии может потребоваться коррекция доз. Ингибиторы протонного насоса При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола увеличивает время выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и дрожью.
Теофиллин Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, в связи с чем концентрация теофиллина в крови при одновременном применении с метотрексатом должна отслеживаться.
Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах кофеин- и теофиллинсодержащих напитков (кофе, содержащие кофеин напитки, черный чай). Витаминные препараты и другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту или их производные, могут снизить терапевтический эффект метотрексата. Фармацевтическая несовместимость:не следует смешивать метотрексат с другими лекарственными средствами и растворителями.

Симптомы передозировки: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со~ стороны системы кроветворения. Лечение: введение специфического антидота - кальция фолината (по возможности немедленно) для нейтрализации токсического действия метотрексата. При случайной передозировке - в течение первого часа после введения метотрексата должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза кальция фолината, равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение кальция фолината должно быть продолжено до достижения уровня метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л. В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет прерывистый (периодического) гемодиализ с применением аппарата высокоскоростного диализа.